Erfelijke slechthorendheid

Achtergrond

Vroege studies naar gehoorverlies richtten zich op monogene vormen van gehoorverlies, waarbij de verantwoordelijke genen werden geïdentificeerd via koppelingsanalyse. Voor de meer voorkomende vormen van gehoorverlies is de genetische architectuur echter veel complexer en toe te schrijven aan een ingewikkelde wisselwerking tussen vele genen, gecombineerd met omgevingsrisicofactoren. Deze aandoeningen zijn veel moeilijker te bestuderen, omdat ze de analyse vereisen van miljoenen genetische varianten in grote steekproeven. Onze focus ligt op twee vormen van complex gehoorverlies:

Otosclerose is een veelvoorkomende vorm van gehoorverlies met een frequentie van 0,3-0,4% in de witte populatie. Het wordt gekenmerkt door abnormale botombouw in de otische capsule en leidt tot geleidingsgehoorverlies. Voor familiale gevallen zijn verschillende genetische regio’s bekend, maar er zijn nooit genen geïdentificeerd. Onlangs hebben we de betrokkenheid van ACAN, dat codeert voor het proteoglycaan Aggrecan, bij sporadische otosclerose aangetoond, maar het is duidelijk dat veel meer genen een rol spelen.

Leeftijdsgebonden gehoorverlies (ARHI) is de afname van gehoorscherpte met het ouder worden, voornamelijk in de hoge frequenties, waarbij mannen ernstiger getroffen worden dan vrouwen. Recente studies hebben zich voornamelijk gericht op het analyseren van ARHI op basis van vragenlijsten of medische dossiers. Studies die gedetailleerde fenotypering bevatten, waaronder zuivere-toon audiometrische gegevens (die als kwantitatieve eigenschap kunnen worden geanalyseerd), zijn echter schaars. Eén GWAS met een beperkt aantal monsters kon geen individuele risicogenen identificeren, maar benadrukte de sterk polygenetische aard van deze eigenschap.

Doel

Het doel van onze projecten is om de genetische architectuur van complexe vormen van gehoorverlies verder te ontrafelen. Betere kennis van de pathofysiologie van deze aandoeningen kan leiden tot betere behandelingen en preventiestrategieën.

Strategie

Voor beide aandoeningen is een groot aantal getroffen individuen en gematchte controles beschikbaar. Voor de aankomende projecten ligt onze focus op whole-exome sequencing, genoomwijde associatiestudies en whole-genome sequencing. Daarnaast zal de rol van epigenetische variatie worden onderzocht.

De associatieanalyse omvat niet alleen de studie van veelvoorkomende varianten, maar ook het gecombineerde effect van zeldzame varianten binnen of nabij een gen op het fenotype. Dit omvat lineaire, logistische en geavanceerde logistische regressie, waarbij populatiestratificatie wordt gecorrigeerd door de belangrijkste componenten van afkomst als covariaten op te nemen.

De resultaten van de associatieanalyse worden verder verwerkt met behulp van gen-setverrijkingsanalyse, om vast te stellen welke metabole paden of biologische processen verrijkt zijn in varianten. Dit vormt het startpunt voor verdere inzichten in de pathofysiologie van deze aandoeningen.

Onderzoek naar aandoeningen

Teamleden

Prof. dr. Guy Van Camp, Prof. dr. Erik Fransen