Achtergrond
Cardiomyopathieën zijn aandoeningen van de hartspier, die resulteren in een onjuiste samentrekking en/of ontspanning van het hart. Dit kan leiden tot hartritmestoornissen, hartfalen en zelfs plotselinge hartdood, soms bij jonge mensen. Vaak zijn deze cardiomyopathieën erfelijk en onderzoek heeft het al mogelijk gemaakt om meer dan 60 genen te identificeren die in verband worden gebracht met deze aandoeningen. Maar bij meer dan de helft van de patiënten worden in geen van de bekende genen mutaties gevonden en blijft de genetische oorzaak ongrijpbaar. Door het bestuderen van deze ziektegenen is al nieuw inzicht verkregen in de pathofysiologische mechanismen die cardiomyopathieën veroorzaken, maar het beeld is nog verre van compleet. Op dit moment zijn er enkele therapeutische opties om de ziektesymptomen te verminderen, maar therapieën die de ziekte volledig kunnen stoppen of zelfs omkeren zijn nog niet beschikbaar.
Doel
We willen de genetische oorzaken en ziektemechanismen die ten grondslag liggen aan cardiomyopathieën verder onderzoeken. Dit zal leiden tot een aanzienlijk beter begrip van de aandoeningen en de mogelijkheid bieden om nieuwe therapieën te ontwikkelen. Met ons onderzoeksteam willen we de genetische diagnose en risicovoorspelling verbeteren, de begeleiding optimaliseren en patiënten een echt gepersonaliseerd beheer bieden om hun levenskwaliteit te verhogen.
Strategie
Met behulp van moderne DNA-sequencingtechnieken (waaronder whole-exome en whole-genome sequencing) bij patiënten zonder genetische diagnose zullen we nieuwe genen identificeren die betrokken zijn bij cardiomyopathieën. We richten ons ook op de identificatie van genetische modifiers die een rol spelen in de ontwikkeling van deze aandoeningen en die de fenotypische variabiliteit binnen families kunnen verklaren. Het functionele effect van mutaties in deze genen en modifiers wordt bestudeerd in patiëntmonsters, geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) en transgene zebravissen of muizen. Hierbij maken we gebruik van geavanceerde technieken zoals CRISPR/Cas genome editing, transcriptomics, interactomics, proteomics, hightech microscopie en micro-electrode arrays. Op basis van deze nieuwe inzichten kunnen nieuwe therapeutische doelwitten worden geïdentificeerd waarvoor nieuwe geneesmiddelen kunnen worden getest in de preklinische ziektemodellen die we hebben gegenereerd.
Onderzochte aandoeningen:
Hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, arrhythmogenic cardiomyopathy, non-compaction cardiomyopathy.
Teamleden:
Bart Loeys, Maaike Alaerts, Ewa Sieliwonczyk, Hanne Boen, Laura Rabaut, Maaike Bastiaansen, Jarl Bastianen, Jolien Schippers, Sofie Daemen, Charlotte Claes
Discovering the role of titin (TTN) in anthracycline-induced cardiac dysfunction in breast cancer.
Anthracyclines are the mainstay of chemotherapeutic treatment in a wide range of malignancies, including breast cancer. Cardiotoxicity is a well-known and feared adverse effect of anthracyclin therapy and due to the growing population of cancer survivors, cardiovascular disease in these patients is expected to escalate. Unless we can identify high-risk patients for anthracycline therapy, today’s breast cancer patients may become tomorrow ’s heart failure patients.
However, there is an important inter individual susceptibility for the development of cardiotoxicity and at present, it is not possible to predict which patients will develop cardiotoxicity. It was recently shown that genetic variants in titin, an import anchoring protein in the cardiomyocytes, can cause a predisposition to dilated cardiomyopathies and are also more prevalent in chemotherapy-induced cardiotoxicity. In this research project we investigate if mutations in titin increase the susceptibility for cardiotoxicity to anthracyclines, in order to identify high-risk patients. If this can be confirmed, the impact on both the individual patient (morbidity, mortality) and on society will be huge. The development of an hiPSC-CM model harbouring different TTN-truncating variants will allow us to test different possible therapeutic and preventive measures for this high risk population.
PhD student: Hanne Boen
Promotors: Emeline Van Craenenbroeck, Hein Heidbuchel, Bart Loeys & Maaike Alaerts